- 研究的背景介绍以及目的
kappa;阿片受体是一种G蛋白偶联受体，主要存在三种亚型（kappa;1、kappa;2、kappa;3），其内源性配体是强啡肽（dynorphin）（1，2）。 kappa;阿片受体广泛分布于大脑（包括下丘脑、中央导水管周围灰质、屏状核）、脊髓、和痛觉神经元(3)。特异性激动kappa;阿片受体能够产生良好的阵痛效果，但是kappa;阿片受体激动之后会产生明显的负性情绪(4)。作为kappa;阿片受体的内源性配体，dynorphin在情绪调节中的作用得到越来越多的重视，尤其是在成瘾和抑郁情绪中的作用。Northern blot 证明在CREB过表达之后几天，会看到dynorphin的表达量升高，且CREB水平升高会逆转cocaine的正性情绪作用，相反会产生厌恶反应(5)。U-50488H是人工合成的特异性 Kappa受体的激动剂，系统给予U50488能够引起强烈的条件位置厌恶（6，7)。kappa;阿片受体与药物成瘾的关系得到越来越多的关注，文献报道kappa;阿片受体参与压力导致的戒断之后的复吸过程(8)。
另外，KOR在激活ERK、JNK、和p38 MAPK中也发挥了很重要的作用(9-14)。其信号分子通路如下（15）：
p38 MAPK是参与应激和KOR介导的抑郁行为的重要分子。那么kappa;阿片受体是不是通过激活P38来引起厌恶情绪的，其具体的分子机制是什么？这是我将要进行的课题研究。
KORs和DA能系统、5-HT能神经系统和去甲肾上腺能系统等单胺递质在功能上密切相关(16, 17-19)，由于5－HT和NE在应激和行为中的作用，强啡肽和他们的相互作用对于理解情绪的神经机制非常有必要。在蓝斑，激动KOR可以增强可卡因的条件位置厌恶， 但是当同时给予NE受体拮抗剂时，该作用即被阻断，说明KOR对去甲肾上腺素系统存在作用(20)。激活KOR可以通过增加SERT上膜来加强5-HT的重摄取，当SERT敲除时，激动KOR并不能引起条件位置厌恶，这提示我们KOR能够调节5-HT信号通路(21)。用条件化训练模型，系统给予KOR激动剂可以引起条件位置厌恶(19, 22, 23)，这说明KOR可以引起厌恶反应。同样中脑DA系统微量注射U50488也能引起条件位置厌恶(24)。
条件化恐惧会增加杏仁核BLA脑区的KOR mRNA表达量，BLA脑区给予其拮抗剂norBNI可以降低实验动物的条件化恐惧及在高架十字迷宫模型上的焦虑行为，这些说明杏仁核的BLA和CeA脑区是介导kappa阿片受体焦虑作用的重要脑区(25)。应激引起的强啡肽信号通路激活可以增强尼古丁引起的条件位置偏爱，这个作用可以被杏仁核给予norBNI阻断，说明杏仁核强啡肽信号通路的激活介导尼古丁条件位置偏爱的加强(26)。
在被激动剂激活之后，KOR激活Galpha;使得它从Gbeta;gamma;解离，从而使它和胞内的信号分子作用，进而作用于一系列离子通道(27)。另外，持续激活KOR可以引起GRK3介导的KOR磷酸化，可以招募MAPK家族蛋白。MAPK信号通路可以调节一些胞内反应，包括细胞增殖、分化、胚胎形成、细胞凋亡、转录因子调控、离子通道磷酸化、蛋白相互作用(28)。MAPK家族包括12个不同的基因 ，ERK、JNK和p38 MAPK是人们研究最多的蛋白。每个MAPK的激活均需要两个上游蛋白激酶，分别是Map kinase kinase kinase、Map kinase kinase并最终激活MAPK。MAPK能够对很多刺激产生反应，并通过蛋白相互作用把外界刺激转换为胞内信号(29)。
ERK：
重复的强迫游泳刺激可以引起强啡肽的释放(30, 31)，在NAc脑区能够引起GRK3不依赖的ERK和CREB磷酸化(32)。但是KOR介导的ERK磷酸化在行为上的意义还不确定，
P38 MAPK：
