开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
栀子(Gardenia jasminoides Ellis)是茜草科(Rubiaceae)栀子属植物,其干燥成熟果实作为中药栀子,具有泻火除烦、清热利尿、凉血解毒的功效。现代植物化学研究发现,该植物中含有大量的环烯醚萜类化合物,同时还存在一些有机酸、黄酮、香豆素、挥发油、皂苷、木脂素、多糖及其他类化合物;现代药理研究表明栀子具有抗炎、抗氧化、利胆、利尿、抗肿瘤、解热、镇痛、辐射防护、降血脂等多种药理活性,成为研究的热点[1] 。
京尼平( genipin) 是中药栀子所含主要有效成分栀子苷的苷元，是栀子苷的体内代谢产物，也是栀子苷发挥药效的主要成分，属于环烯醚萜苷类化合物。目前京尼平作为生物交联剂在生物医学领域已经得到了广泛研究和应用，同时研究也表明京尼平具有广泛的药理效应，如保肝利胆、抗炎、抗肿瘤、抗血栓、抗纤维化、治疗糖尿病和神经退行性疾病等，尤其在防治各类实验性肝病中显示了显著的药理作用，得到了人们越来越多的关注，具有良好的临床应用前景[2]。
用示踪剂观察栀子苷的分布，发现栀子苷具有一定的肝靶向性。京尼平苷经小鼠十二指肠给药，可显著增加小鼠的胆汁流量、增加胆汁内HCO3-浓度、降低胆汁内胆固醇含量的作用。京尼平苷和京尼平可显著增加大鼠胆汁流量，京尼平苷可预防肝细胞损伤。研究表明，栀子苷在肠道内细菌beta;-葡萄糖苷酶的作用下水解成京尼平，提示栀子苷的作用物质基础与水解产物有关。京尼平在栀子苷肝保护中的意义，值得进一步研究。综上，栀子苷确有保肝利胆的作用，这为其治疗肝脏疾病相关的新药开发提供了依据[3]。
胆汁淤积是胆汁生成或流动障碍所致的一组疾病的共同临床症状，它是胆管系统的结石、炎症、肿瘤等众多肝胆系统疾病的重要临床表现之一。此外近年来由于腹腔镜技术的普及，医源性胆道损伤导致的胆汁淤积也有上升的趋势。胆汁淤积造成肝损伤的过程中，胆盐毒性作用一直是大家关注的焦点[4]。甘氨鹅脱氧胆酸(GCDC)是胆汁成分中的重要胆盐之一，具有较强的损伤作用，持续高浓度的毒性胆盐在血液和肝中持续滞留被认为是导致肝损伤的主要原因。毒性胆盐刺激可使肝细胞损伤、胆管增殖、肝纤维化,如果未能及时纠正，可逐渐进展为胆汁淤积性肝硬化，最终导致肝功能衰竭[5]。
ANIT是一种间接肝毒剂,美国科学家于1952年首次用ANIT复制出肝内胆汁游积模型,之后便被广泛地用于肝损伤肝内胆汁游积性黄疸模型的复制。ANIT进入大鼠体内后,首先在肝脏内与谷胱甘肽结合并失去毒性,随后,ANIT-谷胱甘肽复合物被分泌到胆汁中,并很快分离,因此胆汁中出现高浓度的ANIT,直接损伤胆管上皮细胞,同时肝细胞核胆道上皮细胞之间紧密连接的通透性增加,一些具有渗透活性的物质从胆汁反流入血液,引起肝细胞损害。使用ANIT诱导大鼠肝损伤模型在国内外已有报道现在被广泛应用于肝损伤致肝内胆汁游积模型的建立。该模型简单易行,重现性好，致死率低,对其他重要脏器影响小,可作为急性肝损伤致胆汁淤积研究的较好模型,并且也是筛选和研究保肝药物及利胆药的理想实验动物模型[6]。
肝脏在食物的消化、吸收及物质代谢过程中发挥着重要的生理、生物化学作用, 当受到体内外各种致病因子侵犯时, 其结构和功能将受到不同程度的损伤, 而引起相应的肝组织损伤、功能异常和代谢紊乱[7]。ALT是反映肝损伤的一个很灵敏的指标, 临床上主要用于肝脏疾病的诊断。同时AST增高程度与肝细胞损伤程度呈正相关,AST增高程度与肝细胞损伤程度呈正相关关系，血清AST测定是临床观察重症肝病变化的重要指标,对肝损伤程度的判断有重要价值[8]。
ANIT是一种间接性肝毒剂,它诱发的大鼠肝损伤的生物化学和病理形态学改变类似于人类病毒性肝炎。ANIT的损伤机制是多方面的,一方面造成肝细胞的急性损伤,消弱其对胆红素的摄取、结合、排泄功能,另一方面造成毛细胆管增生,小叶间胆管周围炎症,胆管上皮坏死、脱落而引起管腔闭塞致使胆汁排泄障碍,引起胆红素的升高ALT、AST水平也会随着肝细胞膜的破裂而溢入血液[9]。以血清ALT 和AST为观察指标, 并结合肝标本病理镜检结果,来ANIT化学性肝毒剂对小鼠肝损伤的严重程度。ANIT于小鼠中毒后48h～72h肝损伤明显,肝病理切片镜检证实,肝细胞变性、坏死,小叶间胆管增生,胆管上皮细胞肿胀,部分坏死的上皮细胞脱落后阻塞胆管,导致血清AST ,ALT显著升高。观察药效的最佳时间应为24h～48h,选择指标为ALT和AST。ANIT既可作为降解酶，又可以作为退黄药物研究的模型，观察药效最佳时间为48h～72h，检测指标应选ALT和AST。并结合肝组织病理切片镜检结果,共同判断降酶、退黄、保肝药物的疗效，研究药物的保肝效果[10]。
因此，本课题欲以ANIT为刺激剂，对小鼠进行胆汁淤积造模，然后给栀子苷，以此研究栀子苷的保肝作用。具体操作方法是通过给小鼠灌胃给药造模，取血浆，用试剂盒法检测血清ALT、AST指标，再给栀子苷，再对小鼠血清进行检测以此研究药物的保肝作用。
参考文献：
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