长栲利素半合成及其结构修饰与抗肿瘤活性研究
肿瘤已经越来越成为威胁人类生命健康和社会和谐发展的重大问题。尤其是恶性肿瘤，已成为严重威胁人类健康及生活质量的疾病，是当今社会人类死亡的第二大原因，仅次于心脑血管疾病。又因其难治愈性和治疗费用昂贵已经让人们谈癌色变。
目前，恶心肿瘤最常用的治疗手段有手术治疗、放射治疗和药物治疗1。而对于癌症的治疗很大程度上依赖于药物治疗，即化学治疗。所谓的化学治疗药是指对侵袭性的病原体或肿瘤具有选择性抑制或杀灭作用，而对机体（宿主）没有或只有轻度毒性作用的化学物质。随着肿瘤发病率的不断增加，这一领域正变得越来越活跃，各大医药企业都纷纷加大了抗肿瘤药物的研发力度。未来的药物研发，肿瘤依然会是最活跃的研究领域，一方面是因为全球的肿瘤发病率正呈现上升趋势，对肿瘤药物需求旺盛；另一方面，目前的抗肿瘤药物只能延缓肿瘤的发展与恶化，延长患者的生存期，但并没有从根本上治愈肿瘤，患者的长期用药导致了对药物的大量需求。因此，研发高效低毒、物美价廉的抗肿瘤药物已经成为新药研发的重中之重。如今，随着科学家们对肿瘤发生发展机制的了解不断的深入，基于肿瘤的靶点和通路而来的合成抗肿瘤药物开始大行其道，目前已有很多合成抗肿瘤药物应用于临床，并且取得了很好的疗效。虽然基于靶点可以利用化学手段合成目标化合物提高了发现活性化合物的速度，但是由于生物体内的复杂性以及现有技术的制约，设计的化合物中有相当一部分在体内甚至体外不能发挥设计之初期待的药效，因此通过这种方法产生新药的效率并没有得到相应的提高。于是在2005年左右，在制药行业的一片质疑声中，人们把目光又重新投向了天然产物。
天然产物在新药开发中占重要地位，在抗肿瘤药物研究历史中，很多具有优良活性、作用机制和靶点独特的药物都是从天然产物中发现的，如作用于细胞有丝分裂中微管蛋白的长春碱、秋水仙碱和紫杉醇，直接干扰DNA合成而作用于拓扑异构酶的博来霉素、喜树碱和阿霉素类药物等等2-4，无论是植物提取物还是微生物的代谢产物，这些天然来源的抗肿瘤药物都为人类的健康保驾护航了半个世纪之久。
冬凌草甲素是从唇形科香茶菜属（Rabdosia）植物中分离得到的一种对映-贝壳杉烷二萜类（ent-kaurane diterpenoid）天然化合物，其来源广泛原料易得。大量的研究表明冬凌草甲素具有较好的抗肿瘤作用，体外抗肿瘤实验表明，冬凌草甲素对胃癌、食管癌、鼻咽癌、肝癌、肺癌、膀胱癌、结肠癌、白血病、宫颈癌等20多种癌症均有较好的治疗作用。然而其水溶性差、生物利用度低，在一定程度上限制了它的应用。为了寻找比冬凌草甲素药理活性更好，毒副作用更小，安全性更高的抗肿瘤候选化合物分子，研究人们围绕冬凌草甲素结构做了大量的修饰改造。在徐进宜教授课题组前期研究中，曾针对冬凌草甲素的结构改造和生物活性研究已取得较好成果。通过总结发现，ɑ,szlig;-不饱和酮是活性的关键所在，14位的羟基酯化修饰后能提高活性，而1位羟基的存在对活性不利（如图XX所示）。将1位羟基消除成烯后得到的DLC-13化合物，其活性相对于冬凌草甲素提高10至20倍，进一步将其14位羟基酯化后得到了活性更好的DLC-13p，其在裸鼠移植瘤模型抑瘤率接近70%，具有较大的研究潜力。然而将1位的羟基消除成独立的烯键可能使化合物在体内代谢成活性较低的环氧或者其它低活性物质，因此考察只在C-1位上比冬凌草甲素少一个羟基的长栲利素A具有极大的必要性。
长栲利素A（Longikaurin A）是从长管香茶菜（Rabdosia longituba）中提取得到的活性成分，对肿瘤细胞具有很强的抗增殖活性，在体外对小鼠乳腺癌细胞显示很强的活性，浓度为2.8 mu;M时的抑制率达到了74%[109]。然而，长栲利素A在天然植物中含量较少，直接提取比较困难，因此目前针对长栲利素A的研究报道较少，至今未有其结构修饰改造的文献报道。此外，由于长栲利素结构复杂，全合成难度较大，因此，如何由容易获得的冬凌草甲素出发，摸索高效、简便的合成方法来半合成长栲利素，并针对长栲利素结构进行修饰得到代谢稳定性更好、活性更优，进一步丰富活性候选化合物库，是本论文拟解决的关键问题。
引用文献：
- Chen, W. Q.; Zheng, R. S.; Zhang, S. W.; Zhao, P. Zeng, H. M.; Zou, X. N.; He, J. Annual report on status of cancer in China. Chinese J. Cancer Res. 2014, 26, 48-58.
- Butler, M. S. Natural products to durgs: natural product derived compounds in clinical trials. Nat. Prod. Rep. 2005, 22, 162-195.
- Fenical, W.; Jensen, P. R. Developing a new resource for drug discovery: marine actinomycete bacteria. Nat. Chem. Biol. 2006, 2, 667-673.
- Molinski, T. F.; Dalisay, D. S.; Lievens, S. L.; Saludes, J. P. Drug development from marine natural products. Nat. Rev. Drug Discov. 2009, 8, 69-85.
资料编号：[379161]
