开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、课题背景
原发性肝癌(Primary liver cancer, PLC)是临床上最常见的恶性肿瘤之一, 全球发病率逐年增长, 发病人数超过 62.6万/年, 死亡接近60万/年, 在肿瘤致死原因中仅次于肺癌和胃癌,位居第3。根据美国癌症协会统计, 2007年全美新增肝癌19 160例, 死亡达16 780例。目前, 我国肝癌发病约34.7万人/年, 占到全球的 55%;而死亡 32.3万人, 占全球的45%, 在肿瘤致死原因中仅次于肺癌, 位居第 2。因此, 肝癌是一种具有“中国特色”的癌症, 严重地威胁人民健康和生命。
在病理组织学上, 一般将肝癌分为3种类型, 其中 90%是肝细胞型肝癌（HCC）还有 10%为肝胆管细胞癌和混合性肝癌。由于肝癌起病隐匿, 绝大部分患者就诊时已界中、晚期, 预后很差. 早期发现是提高外科干预和远期疗效的前提. 手术切除和肝移植虽已被认为是肝癌获得根治的最好手段, 但转移和复发仍是影响肝癌术后生存的最大障碍.中位生存期(MST)在我国患者仅有3-6个月, 而欧美患者也不过为6 -9个月。已知肝癌的发病机制十分复杂, 其发生、发展和转移与多种基因的突变、细胞信号传导通路和新生血管增生异常等密切相关, 其中存在着多个关键性环节, 正是进行分子靶向治疗的理论基础和潜在的靶点。近年来, 分子靶向药物治疗肝癌已逐渐引起重视, 正在成为新的研究热点[7]。
- 要解决的问题
图1
索拉非尼(Sorafenib，图1)属于分子靶向治疗新药, 是一种口服的多靶点、多激酶抑制剂, 可以靶向作用于肿瘤细胞及肿瘤血管上的丝氨酸/苏氨酸激酶及受体酪氨酸激酶, 包括RAF激酶、血管内皮生长因子受体(VEGFR)-2、VEGFR-3、血小板源性生长因子受体beta;血小板源性生长因子受体、干细胞因子受体(KIT)、 Fms样酪氨酸激酶 3(FLT3)和神经胶质细胞系来源的亲神经因子受体(RET)。 因此, 索拉非尼一方面可以抑制受体酪氨酸激酶KIT和FLT-3以及Raf/MEK/ERK途径中丝氨酸/苏氨酸激酶, 明显抑制肿瘤细胞增生;另一方面, 通过上游抑制受体酪氨酸激酶 VEGFR和PDG-FR,及下游抑制Raf/MEK/ERK途径中丝氨酸/苏氨酸激酶,
明显抑制肿瘤血管生成;即同时发挥抗血管生成和抗肿瘤细胞增殖的双重作用。此, 2007年 10月EMEA、2007年11月FDA和2008年6月 CFDA等相继批准了索拉非尼用于治疗不能手术切除的HCC[6]。
虽然索拉非尼单药治疗肝癌的效果显著，但会出现与其剂量相关性不良反应，如胃肠道反应，疲劳，脱皮，皮疹，手足综合征，白细胞低下，发热等，限制了其高剂量的应用。另外，索拉非尼虽然是多靶点的靶向药物，但其作用机制与肿瘤生长的复杂机制相比仍较单一，需联合其他抗肿瘤药物进一步完善[5]。
- 可行性分析
基础研究与临床研究均表明，索拉非尼联合卡培他滨、阿霉素、氟尿嘧啶、奥曲肽、尿嘧啶替加氟以及中药等对肝癌均有确切疗效，不仅能够增加化学治疗药物抗癌效果，且能减轻毒副反应，延长患者生存时间、改善患者生活质量。但是，索拉非尼联合药物治疗癌症目前仍处于探索阶段，各种联合方案应用例数较少，特别是确切的作用机制尚需进一步研究[4]。
水飞蓟宾 (silibinin，图1) 来源于菊科植物水飞蓟,为黄酮木脂素类化合物, 具有明显抗氧化和抗炎的特性, 临床上作为保肝药物长期应用于中国、德国和日本等国家。近年来发现水飞蓟宾有明显的抗肿瘤活性[3]。水飞蓟宾的药理作用（图3）在分子水平表现为抑制肿瘤蛋白酪氨酸激酶 (protein tyrosine kinase, PTK) 活性（主要通过抑制表皮生长因子受体信号转导，抑制 IGF-1R 的激活，调节其他PTK 途径和通过p53 与SIRT1 参与水飞蓟宾对RTK 的调节），清除氧自由基（通过其较强的羟自由基清除能力以及超氧阴离子自由基诱导能力[9]，抑制UV 诱导的氧化应激等）和抑制促炎性的 Th1 细胞因子产生[2]。目前国外正在进行的水飞蓟宾临床研究有很多，其在抗肿瘤、抗氧化、抗炎、高安全性等方面表现出良好的应用和开发前景[1]。
