课题名称：per1抑制肝癌发生的分子机制研究
课题性质：毕业设计
开题报告内容：
- 课题背景
DNA是生物体遗传信息的载体，也是控制遗传性状的功能单位。DNA甲基化是重要的表观遗传学标记之一，它能直接影响染色质的结构和基因的表达。甲基化水平的改变不仅发生在抑癌基因启动子CpG岛本身，也发生在CpG岛的周围，且这种甲基化的变化非常保守，与抑癌基因的表达抑制和肿瘤发生发展息息相关。
自然界中天然存在着各种因素可使DNA发生损伤，包括物理、化学、生物等方面。如x或gamma;射线照射细胞使得细胞内的水分形成氧自由基，从而导致DNA发生断裂；如化学试剂甲基磺酸甲烷等可诱导DNA发生断裂。而DNA在自我复制中也存在错配和随机突变等现象也会使得DNA损伤。DNA损伤是肿瘤发生的重要机制之一。所幸的是机体内也存在DNA自我修复的各种途径，维持着基因的稳定性和完整性。如碱基切除修复途径，DNA聚合酶beta;（Polbeta;）是该途径中的关键酶，对DNA复制、修复和重组都起到重要作用。Polbeta;R137Q位点是将Polbeta;的第137位的精氨酸（R）替换成谷氨酰胺（Q）,该位点的突变会降低DNA碱基切除修复的效率。
Period1是机体生理节奏调节的核心基因。其具体功能主要体现在如下三个方面：调节机体生理节奏、调控细胞周期、促进DNA损伤修复。作为一个抑癌基因，时钟基因Per1在多种癌症组织（包括肝癌组织）中表达量明显降低，而Polbeta; R137Q突变导致小鼠肝脏中Per1的近端启动子上第4个CpG岛的甲基化程度明显升高。因此一个合理的推断是：Polbeta; R137Q突变通过甲基化Per1启动子，沉默抑癌基因Per1的转录，影响肝癌的发生发展进程。然而Per1通过何种机制调节肝癌发生发展的过程仍不清楚。本研究通过研究Polbeta; R137Q突变对肝癌的影响以及Polbeta; R137Q突变对小鼠肝脏Per1的启动子甲基化的调控，揭示Per1调节肝癌发生发展的机制。
- 研究目的
1、研究Polbeta; R137Q突变与肝癌发生发展的相关性；
2、研究Polbeta; R137Q突变调控小鼠肝脏Per1的启动子甲基化及表达水平的分子机制。
