开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 课题背景
1.1 目前恶性肿瘤的病死率居高不下，临床采用各种方法治疗恶性肿瘤，包括手术切除肿瘤、放疗、化疗、各种靶基因的治疗，但是对降低恶性肿瘤的病死率仍未有根本性突破，最重要的原因是恶性肿瘤细胞的再生能力和侵袭转移能力十分强大。［1］STAT3信号通路可能对恶性肿瘤的侵袭和转移起关键作用，随着肿瘤的发生以及炎性微环境的形成，肿瘤细胞生物学行为的产生和维持均依赖与STAT3活性，临床研究显示，至少有60％的肝癌病例STAT3活性异常增高，并具有更高的肿瘤恶性程度。［2］因此，明确JAK/STAT3信号通路的作用机制可能为临床治疗提供新方案。
1.2 STAT3研究概述
STAT3是信号转导及转录激活（signal transducer and activator of transcription,STAT）家族一员。STAT家族具有信号转导和转录激活的双重作用，是JAK-STAT（Janus activated kinase-signal transducer and activator of transcription）信号途径的重要环节。此信号途径中JAK（Janus 激酶）和STATs是细胞内和受体相结合的蛋白，完成从胞质到核内的信号转导。[3] STATs由生长因子、细胞因子等多肽类配体激活。这些配体在增值、发育、分化、炎症和凋亡中起着重要的作用。[4] STAT3还受NF-kB信号通路、microRNA等多种方式调控。［5]多项研究表明，STAT3的持续活化促进了肿瘤细胞的生长和恶性表型，与人肝癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠癌等的发病密切相关。当前，抗肿瘤药物正从传统的细胞毒性药物，向针对以肿瘤细胞内异常信号通路为靶点的特异性分子靶向药物发展。基于核转录因子STAT3的异常活化与多种肿瘤的发生发展密切相关，STAT3将成为新型抗肿瘤药物潜在靶标，具有广阔的研究前景。[6]
1.3 STAT3的结构
STAT3的编码基因定位于人类第17号染色体，STAT3蛋白由750-795个氨基酸组成，分子质量为89-92kDa。STAT3的结构与其他STAT蛋白类似，主要由
6个部分组成（如图1）：氨基末端结构域(N-terminal domain)、DNA结合结构域(DNA-Binding domain)、卷曲螺旋结构域(Coild-coil domain)、接头结构域、SH2结构域(Src homology 2)和羧基末端反式激活结构域(Transactivaion domain).其中SH2结构域位于第600-700位氨基酸，主要促使STAT3与活化的受体形成复合物，使STAT3形成二聚体，转移至细胞核，识别并结合DNA，诱导特定靶基因的转录。[7]
图1 STAT3基本结构示意图
1.4 STAT3抑制剂
SH2结构域因其在磷酸化转录激活中的重要作用，识别并结合其靶蛋白上的酪氨酸磷酸化肽序列，从而介导细胞内蛋白质-蛋白质相互作用[8]，而成为STAT3抑制剂常见的靶标。[9]其中靶向STAT3蛋白目前研究最多的方法有：抑制STAT3磷酸化、阻止功能性STAT3二聚体的形成和抑制核内的STAT3与DNA结合从而阻断下游靶基因的转录。目前研究较多的抑制剂按类别可分为肽及拟肽类抑制剂、计算机虚拟技术发现的小分子和天然产物类。[10]尽管肽及拟肽类化合物具有较高的生物活性，但由于此类抑制剂易在体内代谢失活，且生物利用度低，因而成药性并不令人满意。［11］通过计算机虚拟技术筛选发现的小分子通常结构简单，活性较高，进行结构优化即可得到优质的STAT3抑制剂分子。
