新型GP130抑制剂的设计、合成及活性研究文献综述

课题名称

新型GP130抑制剂的设计、合成及活性研究

毕业设计的内容和意义

本课题的研究对象为白细胞介素6的beta;受体GP130，又称CD130。它是IL-6细胞因子家族（IL-6、IL-11、LIF、CNTF、OSM、CT-1等）的共同受体，负责接收细胞因子的刺激并向细胞内进行信号传递。GP130介导的IL-6/JAK2/STAT3通路在许多种癌症类型中异常激活。靶向GP130抑制剂的研究是新型抗肿瘤药物研发的热点，本课题旨在设计并合成一种新型的GP130小分子靶向抑制剂，以得到增强的抗肿瘤活性。

文献综述

IL-6由位于肿瘤微环境中的多种细胞类型产生，包括肿瘤渗入免疫细胞、基质细胞和肿瘤细胞本身。IL-6直接作用于肿瘤细胞，并诱导AT3靶基因的表达，这些基因编码下游蛋白质，如肿瘤增殖相关的Cyclin D1和/或生存相关的BCL-2的表达。

在癌症的发病机制中，IL-6水平的升高会刺激JAK/STAT3信号的过度活化，这通常与患者的不良预后有关。此外，编码JAK激酶的基因，特别是JAK2，经常在骨髓增殖肿瘤中发生突变，导致JAK/STAT3信号的组成激活。STAT3 信号的过度激活发生在大多数人类癌症中，也与不良预后有关。这种超活化通常与临床预后不良有关。因而，IL6/JAK/STAT3 信号作用推动肿瘤细胞的增殖、存活、侵入性和转移，同时强烈抑制抗肿瘤免疫反应。因此，针对癌症患者IL6/JAK/STAT3通路的治疗方法有望通过直接抑制肿瘤细胞生长和刺激抗肿瘤免疫来提供治疗效果。

尽管最近人们越来越关注GP130在癌症中的作用，但目前还没有制药公司驱动的抗GP130制剂开发中。已报告抗GP130小鼠mAbs和一些化学小分子。然而，小鼠mAbs没有资格进行人体临床研究，一些小分子抑制剂尚未在癌症中研究。最近，一种新的小分子抑制剂与GP130的直接结合已被证明。目前，已经有多家医药公司正在进行这方面的研究。

IL6/JAK/STAT3 信号通路在慢性炎症性疾病患者中以及患有造血恶性肿瘤或实体肿瘤的患者中异常过度激活 ;肿瘤微环境中的多种细胞类型产生IL6，导致肿瘤细胞和肿瘤渗透免疫细胞中激活JAK/STAT3信号，从而促进肿瘤细胞增殖、存活、侵入性和转移 ; STAT3在肿瘤渗透免疫细胞中超活化，作用于负调节中性粒细胞、天然杀伤细胞、效应剂T细胞和树突状细胞，同时积极调节骨髓衍生抑制细胞和调节性T细胞的种群 ;靶向 IL6/JAK/STAT3 信号通路的组成部分可以抑制肿瘤细胞生长，缓解肿瘤微环境中的免疫抑制 ; IL6、IL6 受体或 JAK 的抑制剂都因各种恶性肿瘤获得 FDA 批准，IL6/JAK/STAT3 信号通路的其他新抑制剂目前正在临床或临床前开发中，研究IL6/JAK/STAT3抑制剂的疗效，结合免疫检查点抑制剂，

1. Kumari, N., Dwarakanath, B. S., Das, A. amp; Bhatt, A. N. Role of interleukin‑6 in cancer progression and therapeutic resistance. Tumour Biol. 37, 11553–11572 (2016).
2. Kusaba, T. et al. Activation of STAT3 is a marker of poor prognosis in human colorectal cancer. Oncol. Rep. 15, 1445–1451 (2006).
3. Chen, Y., et al. STAT3, a poor survival predicator, is associated with lymph node metastasis from breast cancer. J. Breast Cancer 16, 40–49 (2013).
4. Macha, M. A. et al. Prognostic significance of nuclear pSTAT3 in oral cancer. Head Neck 33, 482–489 (2011).
5. Ara T and DeClerck YA. Interleukin-6 in bone metastasis and cancer progression. Eur J Cancer. 2010; 46:1223-1231.
6. Ataie-Kachoie P, Pourgholami MH and Morris DL. Inhibition of the IL-6 signaling pathway: a strategy to combat chronic inflammatory diseases and cancer. Cytokine Growth Factor Rev. 2013; 24:163-173.
7. Ataie-Kachoie P, Pourgholami MH, Richardson DR and Morris DL. Gene of the month: Interleukin 6 (IL-6). J Clin Pathol. 2014; 67:932-937.
8. Burger R. Impact of interleukin-6 in hematological malignancies. Transfus Med Hemother. 2013; 40:336-343.
9. Coward J, Kulbe H, Chakravarty P, Leader D, Vassileva V, Leinster DA, Thompson R, Schioppa T, Nemeth J, Vermeulen J, Singh N, Avril N, Cummings J, Rexhepaj E, Jirstrouml;m K, Gallagher WM, et al. Interleukin-6 as a therapeutic target in human ovarian cancer. Clin Cancer Res. 2011; 17:6083-6096.
10. Dethlefsen C, Hoslash;jfeldt G and Hojman P. The role of intratumoral and systemic IL-6 in breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2013; 138:657-664.
11. Hong SS, Choi JH, Lee SY, Park YH, Park KY, Lee JY, Kim J, Gajulapati V, Goo JI, Singh S, Lee K, Kim YK, Im
12. SH, Ahn SH, Rose-John S, Heo TH, et al. A Novel SmallMolecule Inhibitor Targeting the IL-6 Receptor Subunit, Glycoprotein 130. J Immunol. 2015; 195:237-245.

研究内容

1. 研读文献掌握课题的研究背景；

2. 文献调研，进行目标化合物的设计；

3. 熟练使用sciFinder进行查找相关合成方法，完成目标化合物合成路线并进行目标化合物的合成；

4. 综合运用各种光谱技术（ESI-MS、UV、IR、1H-NMR和13C-NMR等）确证化合物结构；

5. 使用MTT等活性测定方法考察化合物的抗肿瘤活性；

6. 化合物靶点验证（DARTS 、CO-IP）

研究计划

研究过程主要分为3个阶段：

前期，进行目标化合物的结构设计以及合成路线设计，并完成目标化合物的合成；

中期，进行目标化合物的相关抗肿瘤活性及靶点验证；

后期，完成论文撰写。

特色与创新

IL-6/JAK/STAT3信号通路与肿瘤发生、发展密切相关，在过去的十几年中得到研究学者的广泛关注。这些研究主要从信号通路的上下游进行，包括上游IL-6及IL-6R的单克隆抗体的开发，下游JAK/STAT3信号通路的小分子抑制剂研发。在本项基础研究中，我们另辟蹊径，以IL-6的受体GP130为靶点，拟通过阻断IL-6与GP130之间的蛋白蛋白相互作用（PPI），抑制IL-6的细胞内信号传导，来达到抗肿瘤目的。