Dacomitinib的合成
肺癌依然是导致癌症患者死亡率最高的疾病，每年约有100万人死于肺癌。其中非小细胞型肺癌（NSCLC）的发病率约占肺癌总发病率的85%[1]。
表皮生长因子受体（EGFR）激酶是一种受体型酪氨酸蛋白激酶，主要包括erbB1（EGFR/HER1）、erbB2/HER2、erbB3/HER3和erbB4/HER4四种。细胞因子与跨膜EGFR的胞外区域相结合，引起胞内EGFR的特定片段发生同源或异源二聚化以及自磷酸化过程，从而激活下游的一系列信号通路，发挥调控细胞增殖、分化、凋亡以及血管生成等作用。EGFR信号通路的过度表达可引发多种癌症，包括肺癌、肠癌、膀胱癌、乳腺癌等。基因扩增、受体过度表达、活性突变、配体的过度表达以及调控子的缺失均可引起EGFR激酶及其下游信号通路的活化。EGFR基因的活性突变主要发生在外显子18到21之间，包括外显子19的缺失，外显子21的取代突变（L858R）以及少有的G719S突变。这些活性突变稳定了激酶结构域的活性构象，而不需要配体的诱导激活[2]。
目前临床上已有多个靶向EGFR激酶过度活化的药物如吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)，用于治疗非小细胞型肺癌（NSCLC）[3,4]。Gefitinib和Erlotinib对野生型的EGFR激酶过度表达以及上述突变导致的激酶过度活化均有抑制作用，且对突变型的抑制活性好于野生型[5]。二者属于喹唑啉类激酶抑制剂，通过与活性口袋内的氨基酸残基形成氢键、范德华力、疏水作用等弱的作用力发挥作用，如Erlotinib的喹唑啉母核中1位N与Met769或M793残基形成氢键作用，此氢键的缺失会使抑制剂的活性显著降低，3位N通过水分子桥与Thr766残基形成氢键，4位苯胺取代基与活性口袋内的疏水腔发生疏水作用，6、7位片段深入蛋白空腔的溶剂区，以此与ATP竞争性结合到激酶的活性口袋，发挥抗肿瘤的作用[6]。这是第一代EGFR激酶抑制剂的作用机制，主要通过非共价作用力发挥EGFR激酶抑制活性。但随着反复用药，患者逐渐表现出耐药。临床数据显示，其中50%的患者耐药是由于EGFR催化区域的gatekeeper氨基酸苏氨酸Thr790突变为甲硫氨酸Met790，这一突变与其它的活性突变不同，T790M突变反而增强了ATP与活性口袋的亲和力，导致肿瘤患者对第一代EGFR激酶抑制剂的耐药[1,7]。针对于第一代激酶抑制剂的耐药机制，人们开发出了第二代抑制剂，即共价EGFR激酶抑制剂。包括Afatinib（BIBW2992）、CO-1686（AVL-301）、WZ4002、Canertinib（CI-1033）、Neratinib（HKI-272）、Pelitinib（EKB-569）、Dacomitinib（PF299804）等，其中Afatinib已于2013年7月份上市，用于治疗转移性非小细胞型肺癌，CO-1686处于一/二期临床研究中，是一种对T790M高选择性的EGFR激酶抑制剂，Neratinib、Dacomitinib处于三期临床研究中，而Canertinib、Pelitinib因毒副作用较大而终止了临床研究[8]。第二代不可逆EGFR激酶抑制剂属于共价抑制剂，分为三类骨架：喹唑啉类、3-腈基喹啉类以及苯胺嘧啶类。第二代抑制剂在适当的位置均含有迈克尔受体丙烯酰胺结构片段，与EGFR激酶的催化活性口袋中的Cys797巯基发生迈克尔加成反应。相较于第一代非共价EGFR激酶抑制剂，第二代共价EGFR激酶抑制剂具有作用时间长、选择性高等优点[2]，有望成为新一代临床上用于治疗NSCLC的化疗药物。Dacomitinib是由辉瑞公司开发的一种靶向HER1、HER2、HER3的多激酶抑制剂，在延长晚期NSCLC无进展生存期上疗效优于厄洛替尼[9]。本课题拟基于WO2005107758已有的Dacomitinib的合成路线，对其进行合成路线的改进，为进一步的工艺优化做准备。
