阿尔茨海默症（Alzheimersdisease，AD）俗称老年痴呆，是一种常见的中枢神经退行性疾病，主要表现为认知功能障碍，情感和行为异常，语言功能减退等。AD主要的病理学改变为脑内beta;淀粉样蛋白（Amyloidbeta;-peptide，Abeta;）的沉积并形成老年斑，tau蛋白的异常磷酸化聚集形成神经纤维缠结，神经元丢失，海马锥体细胞颗粒空泡变性等。其中，Abeta;的生成、代谢及毒性作用被认为是AD发病机制的中心环节。目前AD的治疗方法都是针对AD的临床症状，没有针对病因的特效药物，因此寻找抑制Abeta;的生成，阻止Abeta;聚集成斑，促进Abeta;降解的药物已成为当今药学研究领域的重大课题。
多巴胺（Dopamine，DA）受体蛋白由387~477个氨基酸残基组成，具有7个跨膜区，是G蛋白偶联的受体。DA受体因对腺苷酸环化酶（AC）的影响不同而被分为D1和D2，其中D1受体在受DA激动后，能使AC活力增强、cAMP水平增高。D1受体是体内分布最广泛的、最受关注的多巴胺受体亚型之一。D1受体主要分布在中枢神经系统，泌尿系统和心血管系统中。在人和啮齿类的中枢神经系统，以尾状壳核，横核，黑质网状部和嗅球分布D1受体最多，其次是脑导水管，第三和第四脑室，内蒂核，核间质终纹，而脑内的其他区域如扣带皮质，海马和缰核含量较低。目前已知D1受体与多种老年疾病相关，在帕金森，阿尔茨海默症和药物成瘾的发生发展中起重要作用。在前额叶皮质中，多巴胺通过D1受体介导的cAMP/PKA信号通路对学习记忆起着非常重要的作用，而学习记忆能力下降也是AD的重要临床表现。研究表明，D1受体激动剂APO能显著改善AD小鼠的学习记忆，促进AD小鼠脑内Abeta;降解，减少H2O2诱导的SH-SY5Y细胞凋亡，其作用机制与抑制氧化应激相关[2]；D1受体激动剂能保护海马神经元免受Abeta;低聚物导致的突触功能障碍[3]；D1或D3受体基因缺陷小鼠中，D1基因缺陷小鼠的空间学习功能明显受到损害，而D3受体基因缺陷小鼠则表现正常；此外，D1受体激动剂能改善学习记忆的作用在基因敲除小鼠身上也得到了证明[4]。以上研究结果表明D1受体有望成为治疗AD的新靶点。
本实验采用向小鼠侧脑室注射Abeta;1-42的方法，建立AD小鼠模型，通过水迷宫，避暗行为学实验考察D1受体激动剂对AD小鼠学习记忆的影响，确定其对Abeta;所致认知功能损伤的治疗改善作用。
实验方法
1.动物分组及给药方法
清洁级ICR小鼠91只按体重随机分为7组，分别为：正常对照组，模型组，多奈哌齐组，SKF81297组（0.2mg/kg），药物高剂量组（0.3mg/kg），药物中剂量组（0.2mg/kg），药物低剂量组（0.1mg/kg）。除空白对照组腹腔注射等量的生理盐水外，其余6组，每天腹腔注射生理盐水配置的AlCl3（40mg/kg）、D-半乳糖（90mg/kg）溶液。从第65天开始，多奈哌齐组灌胃给予盐酸多奈哌齐（3mg/kg），药物高中低剂量组及SKF81297组腹腔注射给药，连续25天。
2.Morris水迷宫实验
自1981年Morris报道了大鼠水迷宫模型研究空间学习记忆以来，Morris水迷宫已经广泛应用于研究空间学习记忆机制，是最常用的动物神经行为学检测项目之一[5]。Morris水迷宫由内侧壁被漆成黑色的圆形水池、一个可移动位置的黑色圆形平台和环绕水池的窗帘组成，水池直径180cm，高80cm，圆形平台直径10cm，高度可调节。池壁标记四个入水点，将水池等分成第一（东北）、第二（西北）、第三（西南）、第四（东南）4个象限，圆形平台放在第四象限中点位置，位于水面下1cm，整个实验期间其位置保持不变。水池上方装有视频分析系统，可自动跟踪计时并记录动物游泳轨迹。实验时室内保持安静，洁净；光线适中，水迷宫水池内要避免有直射光，以免影响小鼠寻找目标;水迷宫内的水温维持在251℃，水温过高或者过低均会影响实验结果。实验包括定位航行实验和空间探索实验，具体实验方法如下:
（1）定位航行实验：历时4天。任选一象限，将小鼠头朝池壁放入水池中，记录小鼠自入水到找到隐藏的平台所需的时间，即逃避潜伏期。小鼠找到平台并在平台上停留10s，实验将自动结束。如果90s内小鼠仍未找到平台，实验自动结束，将其潜伏期记为90s，并引导小鼠爬上平台停留10s。按此方法，每只小鼠每天训练4个象限，4个象限逃避潜伏期成绩的平均值作为当日最终成绩进行最后统计。连续训练4天，前两天平台上方插黑色旗子，后两天撤去旗子，只留隐藏的平台。
