一、课题背景
氨苄西林钠为广谱的半合成抗生素，beta;-内酰胺类抗生素。它可抑制、干扰对其敏感的细菌的细胞壁的合成从而达到抗菌的效果，对革兰氏阳性球菌、杆菌和革兰氏阴性球菌、杆菌均有抑制作用，尤其对大肠杆菌、流感杆菌、志贺氏菌和一些变异杆菌的抗菌作用强，但是对绿脓杆菌(又名铜绿假单胞菌)无效。另外，氨苄西林钠还可以与庆大霉素、卡那霉素、链霉素、头孢菌素等合用，用于耐药性金黄色葡萄球菌引起的感染，有较好的协同作用，还适用于孕妇和婴儿。作为第一代半合成类青霉素产品，氨苄西林钠具有抗菌谱广、毒性低、药效高和价格便宜等特点，在国内外医药市场上具有非常独特的优势。
图 1 氨苄西林钠的结构式
目前已经工业化的氨苄西林钠的生产方法主要包括：喷雾干燥法、冷冻干燥法和溶媒结晶法。使用喷雾干燥法制备时由于氨苄西林钠在碱性条件下受热，易发生降解，使得产品质量较差，因此大部分生产厂家已停用；冷冻干燥法由于生产成本低，过去在国内外被普遍采用，但其产品有效期仅为2到3年；而溶媒结晶法生产的产品具有质量高、杂质少、稳定性好等优点，产品有效期则长 达3到4年。因此目前大部分厂家采用反应结晶法精制生产氨苄西林钠。本设计的也将采用溶媒结晶法来生产氨苄西林钠原料药。
- 要解决的问题
溶媒结晶法是用有机碱将氨苄西林溶解在有机溶剂中，加入含有钠离子的有机成盐剂,使其进行复分解反应，生成氨苄西林钠结晶,原料中所带来的以及各工序中产生的杂质可以通过结晶过程去除,因此产品具有纯度高聚合杂质少过敏反应低稳定性好的优点。但是,二氯甲烷溶媒结晶法生产的氨苄西林钠在储存过程中存在澄清度不稳定的问题。
通过大量分析实验发现正常生产工艺生产出的氨苄西林钠不论其化学物质残留量多少，在不与胶塞接触的情况下，其澄清度不随时间的变化而变化说明产品中残存的化学物质在储存过程中未与氨苄西林钠本身发生作用，不会产生不溶于水、发乳光的物质。但在与胶塞接触时,氨苄西林钠与胶塞发生了作用，产生了水乳光或者水不溶的物质而致使产品的澄清度发生了变化，并且不同配方的胶塞对澄清度的影响区别很大。
以二氯甲烷为溶剂的溶媒结晶法的生产工艺中使用了较多的有机溶剂和反应剂，包括二氯甲烷、正丁醇、二异丙胺、异辛酸和无水硫酸镁。经过相关实验研究显示，反应剂异辛酸和二乙胺与胶塞发生发反应，因此，必须从反应剂入手，寻找异辛酸的替代品。为保持溶媒结晶工艺制得的氨苄西林钠的质量优势，并结合自身的设备特点，所以工艺路线的开发仍确定在溶媒结晶层面。
根据相关实验研究显示，氨苄西林钠溶媒结晶法的主要影响因素有以下三点：
- 转铵盐过程中脱水的控制:由于该工艺在脱水反应后不再引入水分，故脱水效果是否彻底直接影响产品的质量。在这个过程中，滤液自脱水反应完毕到加入成盐剂之前，这个滤液的保留时间的长短会对产品收率与质量产生影响。
- 结晶过程中的控制:影响结晶的主要因素有结晶体系的温度、结晶过程中搅拌的转速、成盐剂的流加速度、是否加入晶种及晶种的加入量、养晶时间等因素。
- 分离干燥过程的控制:在结晶结束以后，需要将氨苄西林钠的湿粉分离出来，在真空条件下进行干燥。真空的大小，干燥温度的高低与干燥时间的长短，都会对产品的质量产生影响。
要想生产出优质的氨苄西林钠原料药，就必须控制好上述三个过程，就需要工艺流程进行合理的设计
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