- 课题背景
- 关于氨苄西林钠
分子结构图： 氨苄西林钠该品为（2S,5R,6R)-3,3- 二甲基 -6-〔（R)-2-氨基-2- 苯 乙酰氨基〕-7- 氧代-4-硫杂 -1-氮杂双环[3.2.0 ]庚烷-2- 甲酸钠盐。按无水物计算，含 氨苄西林C16H19N3O4S不得少于85.0%。
性状： 该品为白色或类白色的粉末或结晶；无臭或微臭，味微苦；有引湿性。
在水中易溶，在乙醇中略溶，在 乙醚中不溶。10%水溶液的pH值应为8.0-10.0。
用途：主用于敏感菌引起的 肺部、肠道、 胆道、尿路等感染和 败血症。如牛的巴氏杆菌病、 肺炎、乳腺炎、 子宫炎、肾盂肾炎、犊白痢、沙门氏菌肠炎等；马的支气管肺炎、子宫炎、腺疫、驹 链球菌肺炎、驹肠炎等；猪的肠炎、肺炎、丹毒、子宫炎和仔猪白痢等；羊的乳腺炎、子宫炎和肺炎等。
氨西林钠是氨苄西林的注射剂形式，其发挥药效的基本形式是氨苄西林。氨苄西林是由6-APA母核与苯甘氨酸邓盐进行缩合反应生成氨苄西林,通过等电点结晶、离心分离、干燥得到氨苄西林三水物，氨苄西林三水物可直接在临床.上口服使用，但因其生物利用度仅有50%，临床上大量使用的还是注射用氨苄西林钠。
从二十世纪六十年代开始，注射用氨苄西林钠在临床上就得到了广泛的应用,它具有低毒、广谱、高效和价廉等优点。氨苄西林钠对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有抑制作用，对大肠杆菌、流感杆菌、志贺氏菌和--些变形杆菌之抗菌作用强，但对绿脓杆菌无效。氨苄西林钠与头孢菌素、卡那霉素、庆大霉素、链霉素等合用于耐药金葡萄菌引起的感染，常可获得较好的协同作用，可用于孕妇和婴儿。
- 研究现状
氨苄西林钠作为第一代注射用半合成青霉素，在市场上得到了广泛的应用。2001年国内外生产总量达到近2800吨,其中中国的产量达到776吨，占世界总量的27% 国内氨苄西林钠主要通过冻干法生产。
喷干法和冻干法是将氨苄西林钠碱溶、再喷干或冻干，从收率上基本没有损失，摩尔收率基本达98%;溶媒结晶法是通过异辛酸钠和氨苄西林的二异丙胺盐发生复分解反应，摩尔收率--般可以达到87%。据交流，国际上:利用溶媒结晶法生产氨苄西林钠的最大企业GISTBRODES摩尔收率可以达到87%-88%。国内使用溶媒结晶法生产氨苄西林钠的企业只有华北制药和张家口制药,经过几年的技术攻关，收率水平已超过了国际水平，华北制药最高月均收率可以达到89%。虽然溶媒法收率比较低，但其产品质量有着其明显的优势。由于溶媒结晶法存在着生产工艺复杂、生产过程难于控制、生产成本高等壁垒，国内仅有两家通过该法生产氨苄西林钠。
- 合成工艺路线
已经工业化的氨苄西林钠生产方法有三种喷雾干燥法、冷冻干燥法和溶媒结晶法 （1）喷雾干燥法是将氨苄西林溶解于氢氧化钠水溶液，用加热空气流将高速流动的喷雾状氨苄西林钠水溶液中的水带走，而形成氨苄西林钠粉末。该法由于氨苄西林钠在碱性条件下受热，易产生降解，使得产品质量较差，因此已被国外大部分生产厂家停用，目前国内只有哈尔滨制药厂还在使用.
- 冷冻干燥法是国内外普遍采用的方法，它具有生产成本低、质量居中等特点。生产过程是将氨苄西林溶解于氢氧化钠水溶液后，将溶液降温至-70C左右、在真空下将氨苄西林钠水溶液中的水分进行升华而得到氨苄西林钠粉末。
- 溶媒结晶法是用有机碱将氨苄西林溶解于有机溶剂中,加入含有钠离子的有机成盐剂，使其进行复分解反应，生成氨苄西林钠的结晶，最后通过分离、洗涤、造粒、干燥而得到氨苄西林钠产品。该方法先后通过氨苄西林溶解、反应、结晶等工序,可将原料中所带来的以及反应中产生的杂质在结晶过程中去除，因此，所生产的产品具有质量高、杂质少、稳定性好等优点。-般来讲，冻干法生产的氨苄西林钠有效期为2~3年，而溶媒结晶法生产的产品有效期则长达3-4年。 另外，结晶法氨苄西林钠还有其特殊的用途，它可与beta;-内酰胺酶抑制剂形成复合制剂而得以在临床上更广泛的应用。
- 需要解决的问题
1.氨苄西林钠原料药产品中残留的异辛酸和二异丙胺与胶塞接触容易导致制剂成品澄清度 的不稳定
2.对于工艺过程的具体操作还没有全部确定，有关说明书的撰写还没有开始，其中包括物料衡算、设备选型设计、车间设备布置设计、CAD图的绘画等。
3.虽然确定了主要反应物，但是在何种条件下，使用何种催化剂，反应溶剂，辅剂，这些反应试剂会对实验产生何种影响，也需要我们进行细致的思考。我们将就各种可能的情况进行正交实验，找到最优的反应参数，从而为生产降低成本，提高生产水平。
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