开题报告内容：
大鼠肠灌流法研究阿哌沙班的肠吸收
- 研究背景
阿哌沙班 ( apixaban，商品名：Eliquis) ，化学名为1-( 4-甲氧基苯基) -7-氧代-6-［4-( 2-氧代-1-哌啶基) 苯基］-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并［3，4-c］吡啶-3-甲酰胺,是一种强效、高选择性的抑制Xa因子活性位点的口服抗凝血药物, 由百时美施贵宝和辉瑞公司共同研发, 2013年4月在中国上市，商品名Eliquis,规格2.5 mg和5 mg。临床医疗上用于预防成年患者在髋关节或膝关节置换术后患上静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism,VET）,并且可降低心房颤动(AF)患者的中风风险。作为一种高效的凝血Xa抑制剂，阿哌沙班表现出可直接、选择性抑制Xa因子活性位点的特点，更值得一提的是，其抗血栓活性的施展不依靠抗凝血酶。阿哌沙班的作用机理是抑制游离状态和已经结合血栓的Xa因子,同时抑制凝血酶原的活性,减少凝血酶的产生，从而达到抑制血栓形成的目的。虽然阿哌沙班不会直接影响血小板聚集，但抑制凝血酶会间接影响血小板聚集。动物实验表明，阿哌沙班能够在对服药对象止血功能不造成影响的前提下，有效的发挥抗栓、预防动脉及静脉血栓的作用。近几年大星研究结论表明，由于其产品治疗效果稳定，安全性好，药物相互作用的可能性小及，拥有多种消除方式,口服用药方式便捷,不具备交叉耐药性，罕见发生贫血、恶心、出血等不良反应，具备成为肾脏、肝脏功能不全患者抗血栓常用药物的可能，市场潜力巨大。
- 研究目的及意义
阿哌沙班的推荐剂量为每次2.5mg，每日两次口服，以水送服。在高至10 mg 的剂量下，阿哌沙班的绝对生物利用度大约为50%。阿哌沙班可以被快速吸收，其最大浓度( Cmax) 出现在服用片剂3~4 h 后。其生物利用度较低，半衰期较长。目前肠道哪个部位主要发挥对阿哌沙班的吸收作用尚不清楚。本课题通过大鼠肠灌流法，测算阿哌沙班在不同肠段的吸收量及吸收速率，找出主要吸收部位，以及研究不同溶液PH、药物浓度对吸收的影响，为将来制备更好的剂型赖提高生物利用度及吸收率提供实验依据。
- 研究方法
通过大鼠肠灌流法来研究阿哌沙班在不同肠段的吸收量及吸收速率。研究药物胃肠道吸收的试验方法,大致可分为体外试验法、在体试验法和体内试验法等。目前,动物与人的吸收相关性已被许多文献所证实,其中离体试验破坏了胃肠道的真实生存环境,果与实际吸收可能产生较大差异；而在体试验较接近正常生理条件, 现已发展有多种方法,如肠段结扎、肠道插管、肠血管灌流等。
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- 在体肠灌流法
在体灌流法主要优点是不切断血管及神经，保证了肠道神经以及内分泌系统的完好无损，同时也保证了血液及淋巴液的供应，提高生物活性，并且避免了为内容物及消化道固有运动的生理影响，能较真实地反映药物的小肠吸收情况等。在研究肠道吸收的方法中此法被认为是最简单，与人体肠道吸收最相似，相关性最强的评价吸收的方法。
在体肠灌流法可分为循环灌流法和单向灌流法两种，以下分别叙述。
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- 循环灌流法
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该方法在麻醉后的大鼠肠腔上下端分别插管，用生理盐水将肠道冲洗干净，与恒流泵相连接，其用泵构成循环回路，药液在肠腔内循环灌流，并不同时间内测定灌流液中药物浓度的变化，从而获得药物肠道吸收的情况，灌流时间长（4~6h）且流速较高（2~5ml/min）。国内研究多用循环灌流法。
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- 单向灌流法
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单向灌流法选取在体肠段，将肠道冲洗干净，然后上下两端插管，灌流液从肠道上端灌流入，从下端出，收集流出液，根据进出口处灌流液中的药物浓度差考察药物在该肠段的吸收情况，其灌流时间一般不大于2h，流速（0.2~0.3ml/min），相对于循环灌流是采用较低流速，较短时间内进行的，这样不仅可以减少灌流导致的肠粘膜损伤，还可以防止实验过程中药物的化学降解。国外研究多用此法。
本实验采用循环灌流法。
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